Yếu tố trực tiếp gây ra cơn sốt trong cơ thể là các chất gây sốt nội sinh - là một loại protein được hình thành bên trong cơ thể. Ngày nay người ta đã tìm ra 11 chất gây sốt nội sinh, trong đó phổ biến nhất là các loại interleukin.

Quá trình diễn ra sốt bắt đầu từ lúc tác nhân lạ xâm nhập vào cơ thể và tiết ra các chất gây sốt ngoại sinh (độc tố của vi sinh vật, bản thân tác nhân lạ,...). Chất gây sốt ngoại sinh kích thích các đại thực bào và bạch cầu trung tính tiết ra chất gây sốt nội sinh. Chất này tác động lên trung tâm điều nhiệt của cơ thể làm trung tâm này hoạt hóa acid arachidonic, làm sản sinh monoamin gây thay đổi setpoint (điểm đặt nhiệt) dẫn tới tăng sản nhiệt và giảm thải nhiệt toàn cơ thể, gây ra cơn sốt.

Một con đường khác bắt đầu khi các lympho T kết hợp với kháng nguyên, sẽ tiết ra lymphokin kích hoạt bạch cầu đa nhân và đại thực bào tíết ra chất gây sốt nội sinh. Các diễn tiến tiếp sau đó là tương tự.